En 2011 il décide de continuer le lycée et de rechercher un rôle dans un film ou une série, avec l'accord de ses parents. Après pas moins de 4 postulations pour des rôles, il finit par obtenir le rôle de Scott, mais après avoir lu le script et parlé avec son agent, le jeune homme fini par négocier son interprétation du rôle de Stiles, meilleur ami de Scott. Scott, interprété par Tyler Posey dans la série, devient finalement un ami proche de Dylan O'Brien. Pour la série Teen Wolf, Dylan O'Brien a dû s'improviser conducteur, en effet le jeune homme n'avait pas son permis lors du tournage de la série. L'assistant du réalisateur a donc dû l'aider à contrôler la Jeep de son personnage.