Yu-Gi-Oh-! GX se déroule des années après l'histoire de Yugi Mûto. On y découvre Jaden Yuki dans le rôle du héros. Ce dernier va à l'Académie des Duellistes fondée par Seto Kaïba pour y être admis. Il croise en route un personnage dont la coupe de cheveux rappelle Yugi Mûto et reçoit une carte qui l'accompagnera durant son aventure. Jaden est admis et, dès lors, son avenir sera truffé de combats toujours plus difficiles les uns que les autres. Il rencontrera également un professeur qui fera tout pour le faire renvoyer de l'académie : le Dr Crowler. Dans cette académie qui se situe sur une île, il se fera des amis qui l'accompagneront dans les aventures qui l'attendent, tels que Sirius et Charlie.
Mais il se fera aussi des rivaux en la personne de Alexia Rhodes et plus particulièrement Chad. Dès le concours d'admission, ce dernier aura une dent contre Jaden et fera tout ce qu'il peut pour le battre !