Adaptation vidéo du manga du même nom, Kämpfer nous entraîne dans la vie tumultueuse de Senô Natsuru, 17 ans, en deuxième année à l'école Seitetsu Senior High, qui se réveille un matin sous l'apparence… d'une fille !
Portant un bracelet bleu qu'il ne peut ôter, il apprend par son messager (une peluche tigrée parlante ?) qu'il a été choisi pour devenir une Kämpfer (une combattante) et qu'à ce titre, il changera d'apparence dès qu'il lui faudra affronter d'autres Kämpfer utilisant respectivement des armes blanches, des armes à feu ou de la magie.
C'est ainsi qu'il fera notamment la connaissance de Mishima Akane, élève timorée qui devient une allumée du flingue quand elle se transforme, et de Sanjô Shizuku, la mystérieuse présidente des élèves… tout cela en essayant de se rapprocher de son amie Sakura Kaede, l'idole de tout les élèves masculins et collectionneuses de peluches d'un goût particulier, qui est très attirée par l'apparence féminine de Natsuru !