David Hewlett est né le 18 avril 1968 à Redhill, dans le Surrey, au Royaume-Uni, d'un père gynécologue (Patrick Hewlett1) et d'une mère infirmière passionnée d'histoire (Mary Hewlett2). Il est l'aîné d'une famille de six enfants. Il a trois sœurs (l'actrice Kate Hewlett, Moyra Hewlett et Jenny Hewlett) et deux demi-sœurs. Il déclare avoir reçu une éducation plutôt stricte[citation nécessaire].

Sa famille déménage au Canada alors qu'il a quatre ans (en 1972), et ils s'établissent à Toronto. Enfant, David était un grand fan de la série britannique Doctor Who, son « docteur » préféré étant Tom Baker. C'est à la Toronto's St. George's College Choir School for Boys qu'il rencontre Vincenzo Natali, le futur réalisateur de Cube, Nothing et Cypher, avec qui il fera ses premiers films amateurs (parmi eux Exam).

Il quitte le lycée lors de sa dernière année pour se consacrer au métier d'acteur (même si son père voulait qu'il soit médecin) et à celui d'informaticien. Il décroche ses premiers rôles dans des films à petit budget (comme The Darkside), où quelquefois il tient le premier rôle (comme dans l'angoissant Pin). Il est même la vedette du film Scanners 2, The New Order, à l'âge de 23 ans. Il joue aussi dans quelques téléfilms.

Sa carrière se poursuit plutôt brillamment, mais sa reconnaissance au Canada est assurée par son rôle de Grant Jansky dans la série canadienne Traders. Il double aussi un personnage dans le dessin animé Monster Force. Il apparaît dans des rôles plus ou moins importants dans les films de Vincenzo Natali (Cube, Nothing - qu'il coécrit avec Andrew Miller et Vincenzo Natali - et Cypher) et de William Phillips (Treed Murray, Foolproof). Il décroche un petit rôle dans la série Urgences, et se fait remarquer dans son rôle du Docteur Rodney McKay dans la série à succès Stargate Atlantis.

Il joue en parallèle dans des films comme Ice Men ou Boa vs Python, tout en faisant prospérer la société qu'il a créée avec sa sœur Moyra, Darkyl Media (Darkyl étant le nom du premier cheval qu'il ait monté), et son forum à l'attention des réalisateurs, fusedfilm.com. Il devient célèbre dans le monde entier grâce à Rodney McKay, son personnage de SG-1 qu'il reprend dans la série à succès Stargate Atlantis.

Son premier film en tant que réalisateur Mon beauf, ma sœur et moi (A Dog's Breakfast)3 (avec entre autres Kate Hewlett, Paul McGillion, Rachel Luttrell et Christopher Judge), promet d'être un succès tant ses fans (les squirrels comme il les appelle) s'acharnent à lui faire de la pub. Une série dérivée de ce film, Starcrossed, était d'ailleurs en production pour la chaîne Sci-Fi, toutefois Hewlett a récemment déclaré qu'il songeait plutôt à en faire un film qu'il distribuerait sur le web, inspiré par le succès de la série Sanctuary. David Hewlett a été marié de 2000 à 2004 à l'actrice Soo Garay, et s'est fiancé (le 25 décembre 2006)4 puis marié à la productrice Jane Loughman le 21 juin 2008 au château Warwick, en Angleterre. David, Jane, Sebastian Flynn (leur fils né le 6 octobre 20075) et leur chien Mars, coulent maintenant des jours heureux près de Los Angeles, aux États-Unis, où il a déménagé après l'arrêt de Stargate Atlantis. Il a demandé la nationalité américaine en 20086.

Une série comique sur les dessous d'une série de science-fiction, Starcrossed, inspirée de son film A Dog's Breakfast, serait en développement pour NBC et la MGM. David Hewlett aurait déjà commencé à en écrire quelques épisodes et le tournage devait commencer en juin 20107, mais il n'a finalement pas eu lieu.

En février 2010, il part, à Sofia en Bulgarie, pour réaliser un film pour Syfy : Evil Snow Monkey8 dans lequel il a également un rôle.