Matt commence à gagner sa vie en vendant des meubles. Sur les conseils d'un ami, il décide de se lancer dans une carrière d'acteur. Son physique lui vaut de trouver rapidement du travail à New York. En 1987, il vante les mérites du ketchup Heinz et apparaît dans de nombreux spots publicitaires pour les jeans Levi's 501, Doritos et Coca-Cola. C'est en suivant une jolie brune à une audition que naît sa vocation d'acteur. En 1990, il joue dans le clip Miracle de Jon Bon Jovi pour la bande son de Young Guns II. En 1991, il joue dans le clip Walk Away d'Alanis Morissette, dans lequel il incarne son petit ami. Il apparaît également dans les dernières secondes du clip Into the Great Wide Open de Tom Petty and the Heartbreakers.
Matt LeBlanc s'installe ensuite à Los Angeles et participe à plusieurs séries dont Mariés, deux enfants où il joue Vinnie Verducci, l'un des petits amis de Kelly. Il reprendra d'ailleurs ce même rôle pour les séries Top of the Heap et Vinnie & Bobby, inédites en France. C'est ensuite qu'il est choisi pour incarner Joey Tribbiani dans Friends. Véritable tombeur dans la célèbre série, ses débuts ne furent pourtant pas de tout repos. En effet, il a tourné l'épisode pilote avec une grande fièvre. Malade de la grippe, il n'a pu jouer son rôle qu'après avoir pris toutes sortes de médicaments dans la journée.
Comme tous les acteurs de Friends, le jeune homme profite de sa notoriété pour décrocher des rôles sur le grand écran. Mais son essai en 1998 avec Perdus dans l'espace, adaptation d'une série des années 1960, ne lui permet pas de multiplier les projets. Il devient cependant le fiancé de Lucy Liu dans Charlie et ses drôles de dames et Charlie's Angels 2 : Les anges se déchaînent !, version moderne des Drôles de dames revue et corrigée par McG.
Après dix années de succès télévisuel avec Friends, Matt LeBlanc enchaîne en septembre 2004 avec sa propre série intitulée tout simplement Joey. Dans cette série dérivée (spin-off), son personnage s'installe à Los Angeles pour donner un second souffle à sa carrière, à l'image de l'acteur qui l'interprète. La saison 1 de Joey, eut assez de téléspectateurs pour qu'une saison 2 soit mis sur les rails, mais celle-ci, face à des audiences désastreuses, ne fut même pas diffusée en entier aux États-Unis. La série Joey fut officiellement arrêtée en mai 2007. C'est la fin du personnage de Joey que Matt LeBlanc aura interprété pendant 12 ans.
En 2010, il revient dans la série Episodes créée par David Crane (Friends) et Jeffrey Klarik (La Classe). L'histoire met en scène un duo de producteurs anglais qui veulent adapter leur série aux États-Unis et ils se voient contraints d'embaucher Matt LeBlanc pour le rôle principal. La première saison d'Episodes est bien reçue par les critiques avec notamment un score de 73 % sur le site Metacritic3. Les performances de Matt Leblanc sont d'ailleurs saluées par la presse US puis par la profession, qui lui décerne le Golden Globe du meilleur acteur dans une série télévisée musicale ou comique en janvier 2012.