Après avoir terminé sa formation à l'École des Arts Dramatiques de Belgrade, il joua au théâtre dans des comédies de divers auteurs célèbres et se fit remarquer très rapidement. Sa carrière à la télévision commença par la série Otpisani en 1974. À partir du début des années 1980, il est l'un des comédiens phares de l'Europe de l'Est mais se fait relativement discret au cinéma. Sa notoriété grandit lors de la diffusion de la série Jagode u grlu réalisée par Srđan Karanović en 1985.

Le tournant de sa carrière est lorsqu'il tourne avec Emir Kusturica et obtient la Palme d'or avec Papa est en voyage d'affaires en 1985. La carrière de Miki Manojlovic est alors étroitement liée à celle de son compatriote Emir Kusturica. Dix ans plus tard (1995), il triomphe avec le film Underground, rentrant désormais dans le cercle très fermé des acteurs ayant joué dans 2 films ayant remporté la Palme d'or. Miki Manojlović joue dans deux autres films de Kusturica : Chat noir, chat blanc (1998) et Promets-moi (2006).

À partir de 1990, Miki Manojlović tourne régulièrement à l'étranger - France, Royaume-Uni, États-Unis - tout en continuant à tourner dans son pays d'origine. Le parcours du comédien est particulièrement marqué pour les productions hexagonales. Son parcours est marqué par un éclectisme notable. Il reste une des plus grandes stars du cinéma serbe et il est également très respecté dans tous les États issus de l'ex-Yougoslavie et en France.

Dans les années 2000, Miki Manojlovic continue de varier les genres avec gourmandise. Il est ainsi à l'affiche de la comédie Ze Film (2004) puis enchaîne avec des productions plus ambitieuses comme les drames L'Enfer (2005) et Irina Palm (2006).

Il a épousé Tamara Vučković et eut une fille, Carna Manojlović.