En 2000, il décroche son premier rôle (secondaire) dans le soap opera La Force du destin (All my Children).
En octobre 2001, il rejoint le casting de Guiding Light (créé en 1952), soap qu'il a quitté en août 2003 pour rejoindre le casting de la série Tru Calling : Compte à rebours. Matthew décide de ne pas participer à la seconde saison de la série, qui fut annulée par la suite.
En 2007, repéré pour son interprétation dans la série Tru Calling : Compte à rebours, il est choisi pour interpréter le rôle principal de la série Traveler mais celle-ci fut annulée au bout de huit épisodes. Puis, il enchaîne en interprétant le rôle récurrent de Bryce Larkin dans la série télévisée Chuck pour deux saisons.
En 2009, remarqué aussi pour son interprétation, il est obtient l'un des premiers rôles principaux, celui de Neal Caffrey, dans la série télévisée à succès FBI : Duo très spécial diffusée sur USA Network, aux États-Unis.
En 2010, il est choisi pour intégrer le casting du film Time Out sorti en 2011.
En 2011, il obtient l'un des rôles principaux dans le film Magic Mike prévu pour 2012. En septembre de la même année, il obtient un rôle dans le film documentaire 8 au côté de George Clooney et Brad Pitt.
Début 2012, il obtient le temps d'un épisode un rôle dans la troisième saison de la série télévisée Glee.