Jesse Williams a joué dans le film 4 filles et un jean 2 dans le rôle de Leo, le deuxième amour de Léna.
Il est apparu dans les saisons 1 et 2 (fin de la 1 et début de la 2) de la série télévisée Greek, diffusée sur ABC Family aux États-Unis et sur Virgin 17 en France, jouant le rôle de Drew Collins, le beau-gosse du Spring Break.
Il a récemment accepté le rôle du Dr. Jackson Avery dans Grey's Anatomy.
En 2009, il fait une apparition dans le clip Russian Roulette de Rihanna, jouant le rôle de son partenaire de "jeu". ainsi que dans le clip de Estelle pour la chanson Fall in love en 2010.