Melissa a commencé sa carrière à un très jeune âge, en faisant une douzaine de publicités. A l'âge de 9 ans, elle a plusieurs fois auditionné pour le rôle de Laura Ingalls, la cadette de Charles Ingalls (joué par Michael Landon). Melissa a été à l'école avec Leslie Landon, la fille de Michael. C'était d'ailleurs Leslie qui a annoncé à Melissa qu'elle avait le rôle de Laura parmi les 500 fillettes qui avaient auditionné pour ce rôle. Le pilote a été tourné en 1973 et a eu un énorme succès. Melissa est devenu extrêmement proche de Michael et de sa famille depuis la mort de son père adoptif. Cependant, Melissa et Michael ont perdu le contact en 1983/1984, juste après la fin de la série. Sept ans plus tard, le 9 mai 1991, Melissa a vu l'émission The Tonight Show Starring Johnny Carson dans laquelle Michael était invité et lors de laquelle ce dernier a déclaré avoir un cancer du pancréas. Melissa se décide enfin à l'appeler. Elle lui a donc rendu une visite à sa maison de Malibu, et ils ont passé l'après-midi ensemble. Michael décède une semaine plus tard.

Bien que la série se soit terminée en 1983/1984, Melissa continue régulièrement de jouer à la télévision et au cinéma. Elle a joué dans Choices of the heart en 1983 puis dans trois épisodes de la série Babylon 5 aux côtés de son époux Bruce Boxleitner en 1996. En 2006, elle est apparue dans la série Nip/Tuck. Melissa voit régulièrement Alison Arngrim, l'actrice qui jouait Nelly Oleson dans La Petite Maison dans la prairie. Bien qu'elles jouaient deux ennemies dans la série, elles sont, dans la vraie vie, de très grandes amies. Entre 2008 et 2009, Melissa a joué le rôle de Caroline Ingalls, dans la comédie musicale La Petite Maison dans la prairie, adapté de la série. Elle fut l'une des plus jeunes stars à avoir son étoile sur Walk of Fame (Hollywood).