Marcia Cross commence sa carrière de comédienne au théâtre. Parallèlement, elle débute à la télévision en 1984 en rejoignant la série à succès The Edge of Night, pour sa 26e et dernière saison.
Entre 1984 et 2005, Marcia Cross apparaît au générique des feuilletons américains les plus populaires de l'époque, comme Côte Ouest et On ne vit qu'une fois. Elle participe également à de nombreux films, pour la plupart moins connus du grand public.
C'est en 1992 que Marcia intègre l'équipe de Melrose Place, un feuilleton dramatique à succès des années 1990. Engagée à l'origine pour un seul épisode, son personnage, le docteur Kimberly Shaw, ne laisse personne indifférent et prend rapidement beaucoup d'importance dans les intrigues de l'hacienda, aux côtés de Heather Locklear, Courtney Thorne-Smith et Laura Leighton entre autres. En 1997, après 5 ans passés à Melrose Place, Marcia Cross ne renouvelle pas son contrat. Les scénaristes tuent alors le personnage.
À cette époque, parallèlement aux études de psychologie qu'elle suit, elle enchaîne les apparitions à l'écran et accepte de nombreuses invitations à interpréter des rôles ponctuels dans les séries à succès (Ned and Stacey, Seinfeld...). Une fois son diplôme décroché, elle est retenue pour un rôle récurrent dans Everwood, autre série à succès aux États-Unis, où elle joue une femme séropositive. Après seulement un an de tournage, la comédienne se retire. Elle ne désire plus interpréter un personnage récurrent.