Il fait sa première apparition à la télévision lorsqu'il a 29 ans. C'est un acteur qui a surtout joué dans des séries. Il a fait quelques apparitions dans Un gars du Queens et Seinfeld, mais c'est son rôle dans Malcolm qui reste le plus important, en termes de retombées médiatiques et d'audience, dans sa carrière jusqu'à présent, dans laquelle il joue le rôle de Hal, un père de famille presque aussi irresponsable que ses enfants.
Cranston a dirigé plusieurs épisodes de Malcolm et a été nommé par un Emmy pour sa performance dans la série. Il a aussi écrit et dirigé le film Last Chance (1999).
Bryan Cranston a également joué dans deux épisodes de la sitcom How I Met Your Mother le personnage de Hammond Druthers, un architecte sadique, d'abord patron de Ted qui ensuite deviendra son employé, avant d'être renvoyé par ce dernier. De plus, il a joué dans un épisode de la série X-Files : Aux frontières du réel (saison 6 épisode 2, "Poursuite") en jouant le personnage de Patrick Garland Crump en 1998.
En 2008, Bryan Cranston a gagné l'Emmy Award du meilleur acteur dans une série télévisée dramatique pour son interprétation de Walter White dans Breaking Bad et regagne ce prix en 2009, puis en 2010. Il a également réalisé les premiers épisodes des saisons 2 et 3 de la série.
Il totalise 7 nominations au Emmy Awards, pour 3 récompenses.
En 2012, il jouera le rôle de Vilos Cohaagen dans le remake du film de Paul Verhoeven, Total Recall, rôle précédemment joué par Ronny Cox.