Dominique Blanc est une comédienne formée au cours Florent en 1980. Elle a d'abord été refusée au Conservatoire1. Le metteur en scène Patrice Chéreau la remarque dans un spectacle d'élèves consacré à Tchekhov et l'engage pour Peer Gynt d'Henrik Ibsen. Sa première expérience de tournage, considérée comme négative1 (Passion de Jean-Luc Godard), l'écarte pour un temps des plateaux de cinéma au profit du théâtre. En 1986, Régis Wargnier la convainc de jouer une femme alcoolique dans La Femme de ma vie.

Elle est surtout connue pour avoir tenu des seconds rôles variés dans les drames ou les films à costume de réalisateurs tels que Claude Chabrol, Claude Sautet, Patrice Chéreau, Régis Wargnier et James Ivory dans la seconde moitié des années 1980 et les années 1990. Quatre Césars jalonnent sa carrière : trois du Meilleur second rôle, en 1991, 1993 et 1999 respectivement pour Milou en mai de Louis Malle, Indochine de Régis Wargnier et Ceux qui m'aiment prendront le train de Patrice Chéreau, puis un de la Meilleure actrice en 2001, remporté pour son rôle de femme délaissée devenue prostituée à l'aéroport d'Orly dans Stand-by de Roch Stéphanik. Elle est également lauréate de deux Molières de la meilleure comédienne (en 1998 et 2010) et d'un prix d'interprétation à Venise, gagné en 2008 pour son interprétation dans L'Autre de Patrick Mario Bernard et Pierre Trividic, où elle joue une femme follement jalouse.

Elle fut membre du jury au Festival de Cannes 1999 et à la Berlinale en 2001. Elle joue au théâtre un triomphe en 2003 avec Phèdre de Jean Racine, sous la direction de son complice Patrice Chéreau et donne la même année une interprétation très remarquée de junkie dans deux volets de la trilogie de Lucas Belvaux : Cavale et Après la vie.