Lorsqu'une station d'exploitation spatiale découvre une énorme empreinte d'alien sur une planète distante, la colonie pense avoir trouvé la preuve de l'existence de Dieu. Mais bientôt, plusieurs membres de la colonie sont victimes de symptômes de dépression extrême - le seul remède, c'est de se rapprocher de la Marque.
Une ferveur religieuse s'empare alors de la population, et aboutit à un suicide collectif. La sécurité de la planète décide alors de supprimer la Marque, et demande au vaisseau USG Ishimura de l'emmener pour l'étudier.
Lorsque le chef de la sécurité Alissa Vincent arrive, elle se retrouve plongée dans une terrifiante situation de survie. La colonie a été ravagée par une menace inconnue; le fait d'ôter la Marque a ouvert la boîte de Pandore de l'horreur et libéré une invasion alien qui n'a qu'un seul but : dévorer la proie locale, les humains.