Les parents de Drake et Josh partent pendant 10 jours en croisière et les garçons comptent bien profiter de leur indépendance pendant ces vacances. Seule contrainte : accompagner Megan à l'aéroport, où un avion l'attend pour le Colorado. Mais Drake fait une erreur lors de l'enregistrement et place malencontreusement sa petite soeur sur un vol à destination de Los Angeles. Les ennuis ne font que commencer pour les deux garçons, qui doivent retrouver Megan au plus vite...