Derek Zoolander, un célèbre mannequin, est au faîte de sa carrière. Couronné trois fois de suite Top model de l'année, il est sur le point de recevoir son quatrième trophée lorsque ce titre lui est ravi par un jeune et ambitieux 'challenger' : Hansel.
Effondrée, l'idole des podiums décide d'abandonner l'univers futile de la mode pour se ressourcer au sein de sa famille en Pennsylvanie. C'est alors que Maury Ballstein, son agent, et Jacobim Mugatu, un styliste déjanté, proposent à Zoolander de devenir la star de la nouvelle ligne de vêtements 'Derelicte'. Zoolander accepte, mais il est loin de s'imaginer que le diabolique Mugatu, secondé de la troublante Katinka, s'apprête à lui effectuer un lavage de cerveau. Ainsi lobotomisé, Derek pourrait exécuter plus facilement ses ordres, à savoir assassiner le président de Malaisie.