Maintenant étudiantes à l’université, les quatre amies empruntent chacune des chemins différents pour la première fois et vivront à leur manière la liberté, les séparations, l’amour et les difficiles leçons de vie qui accompagnent inévitablement leur accession à l’âge adulte. Bridget (Blake Lively) est en Turquie pour un voyage archélogique, Carmen (America Ferrera) dans le Vermont pour un festival de théâtre, Lena (Alexis Bledel) après des funérailles en Grèce, s'éprend d'un modèle à la Rhode Island School of Design et à New York, Tibby (Amber Tamblyn) fait une avancée importante dans sa relation avec Brian (Leonardo Nam). Malgré la distance et les univers qui les séparent, elles arrivent à garder le contact et à partager avec émotion et humour leurs nouvelles expériences et leurs réussites, mettant en lumière la force incommensurable de leur amitié.